Aldosterone and Myocardial Fibrosis in Heart Failure

Abstract

Cardiac fibroblasts are known to have high affinity corticoid receptors for aldosterone and account for the accumulation of collagen within the interstitium of the rat myocardium in acquired and genetic hypertension. This interstitial fibrosis is an important determinant of pathologic hypertrophy in chronic heart failure.

To examine the relationship between aldosterone and myocardial fibrosis, collagen volume fraction of the left and right ventricles were analyzed by videodensitometry of sirius red stained tissue in the following rat models: 2 kidney/1 clip model of renovascular hypertension; continuous aldosterone administration via osmotic minipumps (0.75 μg/hour s. c.), or in each model of primary and secondary hyperaldosteronism with concomitant treatment with either low (20 mg/kg/day) or high doses (200 mg/kg/day) of s. c. spironolactone for 8 weeks as well as in age matched controls. Systolic arterial pressure and left ventricular weight normalized to body weight were each increased with either model of experimental hypertension and were normalized with high-dose spironolactone treatment. Myocardial fibrosis induced by chronic aldosterone administration was comparable to renovascular hypertension and occurred in the pressure overloaded, hypertrophied left and in the normotensive, nonhypertrophied right ventricle. The competitive aldosterone receptor antagonist, spironolactone, was able to prevent fibrosis in both ventricles in either model of arterial hypertension irrespective of the development of left ventricular hypertrophy and hypertension. To examine whether aldosterone stimulates collagen synthesis in adult rat cardiac fibroblasts collagen synthesis, normalized per total protein synthesis, was measured by ³H-proline incorporation in cultured fibroblasts after 24 hours incubation with aldosterone at 10⁻¹¹ to 10⁻⁶ M concentrations, or with 10⁻⁹ M aldosterone + 10⁻⁹ M spironolactone. Under serum-free conditions, aldosterone was able to stimulate collagen synthesis in a dose-dependent manner and at concentrations (10⁻⁹ M) which were comparable to stimulated states in vivo (e. g., renovascular hypertension, or chronic heart failure). At equimolar concentrations, spironolactone abolished the aldosterone-mediated increase in collagen synthesis.

Thus, in-vivo and in-vitro evidence could be provided that the mineralocorticoid, aldosterone, plays a pivotal role in promoting myocardial fibrosis and that could be antanonized by its competitive receptor blocker, spironolactone. These cardioprotective effects of spironolactone may explain the prognostic value of anti-aldosterone therapy in patients with severe chronic heart failure evaluated in the RALES mortality trial.

Zusammenfassung

Trotz Therapie mit Angiotensinkonversionsenzym-(ACE-)Hemmern ist die Ü,berlebensdauer von Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz erheblich eingeschränkt. Eine weitergehende Behandlung ist erforderlich, wenn man die Prognose der Patienten verbessern will. Ein Therapieansatz ist die Wiederherstellung einer normalen Myokardstruktur und damit einhergehend die Beseitigung strukturbedingter Funktionsstörungen bei linksventrikulärer Hypertrophie von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz infolge einer hypertensiven Herzkrankheit, einer dilatativen Kardiomyopathie oder nach Myokardinfarkt. Dabei kommt dem Umbau der Kollagenmatrix des Myokards bei linksventrikulä,rer Hypertrophie eine wesentliche Bedeutung zu, denn die Kollagenmatrix bestimmt die Gewebeelastizität und damit die diastolische Ventrikelfunktion und beeinträchtigt bei fortgeschrittenem Umbau mit progressiver diffuser Myokardfibrose und konsekutiver myozytärer Atrophie auch die systolische Funktion.

Kardiale Fibroblasten, welche die Strukturproteine der Kollagenmatrix, Kollagen Typ I und Typ III, synthetisieren und das Schlüsselenzym der interstitiellen Kollagendegradation, die Matrixmetalloproteinase (MMP) 1, produzieren, unterliegen der Regulation durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das bei Herzinsuffizienz aktiviert ist. Aufgrund experimenteller Befunde bei renovaskulärer Hypertonie, primärem Hyperaldosteronismus und nicht reninabhängiger Hypertonus nach infrarenalem Aortenbanding stellte sich die physiologische Bedeutung des RAAS für die Entwicklung einer Myokardfibrose als unabhängig von hämodynamischen Bedingungen und unabhängig von der Wachstumsregulation kardialer Myozyten heraus. Denn eine Myokardfibrise trat bei primärem oder sekundärem Hyperaldosteronismus sowohl im druckbelasteten, hypertrophierten linken Ventrikel als auch im normotensiven, nicht hypertrophierten rechten Ventrikel auf. Im Gegensatz dazu trat keine Myokardfibrose auf, wenn das RAAS nach infrarenalem Aortenbanding nicht stimuliert war, trotz vergleichbarer arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie. An kultivierten kardialen Fibroblasten konnte die direkte Wirkung der Effektorhormone des RAAS auf die Fibroblastenfunktion nachgewiesen werden. Angiotensin II und Aldosteron stimulieren unter serumfreien Bedingungen die Kollagensynthese in kardialen Fibroblasten. Dabei sind Aldosteronkonzentrationen wirksam (10⁻⁹ M), wie sie in vivo im Plasma bei kongestiver Herzinsuffizienz gefunden werden. Während Aldosteron die Kollagendegradation nicht beeinflusst, senkt Angiotensin II in synergistischer Weise die MMP-1-Aktivität, was die Kollagenakkumulation im Interstitium des Myokards noch verstärkt. Selektive Angitensin-II- und Aldosteronrezeptorantagonisten sind in der Lage, die Wirkungen der Effektorhormone des RAAS auf die kardiale Fibroblastenfunktion aufzuheben. In vivo geschieht dies effektiv mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton, der bei Sprague-Dawley-Ratten mit primärem oder sekundärem Hyperaldosteronismus die Entwicklung einer Myokardfibrose verhindern konnte, wobei schon niedrige, nicht blutdruckwirksame Dosen von Spironolacton ausreichten (20 mg/kg/Tag), um die Myokardfibrose unabhängig von der Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie zu verhindern.

Klinisch kommt es unter chronischer ACE-Hemmung häufig zu einem Aldosteron-“Escape”, das heißt zu einem Wiederanstieg der Plasmaaldosteronkonzentration trotz unverändert supprimierter Angiotensin-II-Bildung. Ursächlich dafür sind vermutlich erhöhte Serumkaliumspiegel, wobei schon Erhöhungen um 0,2 mval/l stimulierend auf die Aldosteronsekretion der Zona-glomerulosa-Zellen der Nebennierenrinde wirken. Daneben kommt es lokal über die gehemmte Kiniase-H-Wirkung zu einer erhöhten Prostaglandin-E₂-Produktion, welches ebenfalls die Aldosteronbiosynthese steigert. Das mineralocorticoide Hormon Aldosteron führt über eine zunehmende Wasserl- und Na⁺-Retention zu einer progredienten Volumenüberladung des insuffizienten Herzens, das schon primär nicht in der Lage ist, das angebotene Blutvolumen mit einem adäquaten Schlagvolumen zu bewältigen. Die Folge sind progrediente Ödeme. Zudem kommt es über die fibrotische Aldosteronwirkung auf das Myokard zu einem progredienten pathologischen Myokardumbau mit zusätzlicher Beeinträchtigung der Myokardfunktion.

In der “Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)” wurde deshalb an 1663 Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz geprüft, ob die zusätzliche Gabe von Spironolacton (12,5 bis 50 mg/die), zusätzlich zur Basistherapie mit ACE-Hemmer und Schleifendiuretikum, die Mortalität dieser Patienten beeinflusst. Die RALES-Mortalitä,tsstudie zeigte eindrucksvoll, dass die Überlebensrate schwer herzinsuffizienter Patienten unter einer zusätzlichen Spironolactontherapie signifikant verbessert wird. Unter Spironolacton konnte das Mortalitätsrisiko um 30% gesenkt werden, sodass RALES aus ethischen Gründen vorzeitig abgebrochen werden musste, weil es nicht mehr vertretbar war, schwer herzinsuffizienten Patienten eine solche Therapie vorzuenthalten.