Background: Selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs) are efficacious in depression because of their ability to increase 5-HT neurotransmission. However, owing to a purported inhibitory effect of 5-HT on dopamine (DA) neuronal activity in the ventral tegmental area (VTA), this increase in 5-HT transmission might result in a suppression of the firing activity of DA neurons. Since the mesolimbic DA system plays an important role in motivation and reward, a potential decrease in the firing of DA neurons may lead, in some patients, to a lack of adequate response to SSRIs.
Methods: We administered the SSRIs citalopram or escitalopram in rats. We determined DA neuronal activity using in-vivo electrophysiology.
Results: Sustained administration of escitalopram robustly decreased the firing rate and burst activity of DA neurons. There was no difference in the mean number of spontaneously active DA neurons per tract among the 3 groups (citalopram, escitalopram, control). This inhibition was reversed by the selective 5-HT(2C) receptor antagonist SB 242084. Citalopram, however, did not alter the overall firing rate but inhibited the burst activity of DA neurons.
Limitations: Our experiments were carried out with the rats under general anesthesia. Therefore, under such conditions the absolute changes produced by SSRIs may heve been different from those occurring in freely moving rats. The exact location of the 5-HT(2C) receptors mediating the inhibitory effects of the SSRIs could not be determined in these studies.
Conclusion: The difference between escitalopram and citalopram in their effect on DA neuronal activity may be explained by the higher efficacy of escitalopram as a 5-HT reuptake inhibitor. Since the inhibitory effect of escitalopram on DA neuronal activity is mediated via 5-HT(2C) receptors, antagonists of these receptors might be effective adjuncts in SSRI-resistant depression.
Contexte: Les ISRS, ou inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (5-HT), sont efficaces dans la dépression en raison de leur capacité d’accroître la neurotransmission sérotoninergique. Toutefois, compte tenu d’un présumé effet inhibiteur de la 5-HT sur l’activité dopaminergique dans l’aire tegmentaire ventrale, cette transmission sérotoninergique accrue pourrait entraîner un ralentissement de la fréquence de décharge des neurones dopaminergiques. Étant donné que le système dopaminergique mésolimbique joue un rôle important dans la motivation et la gratification, un ralentissement potentiel de la fréquence de décharge des neurones dopaminergiques pourrait empêcher une réponse incomplète aux ISRS chez certains patients.
Méthodes: Nous avons administré les ISRS citalopram ou escitalopram à des rats. Nous avons enregistré in vivo l’activité éléctrophysiologique des neurones dopaminergiques.
Résultats: L’administration soutenue d’escitalopram a nettement ralenti la fréquence de décharge et diminué l’activité en salve des neurones dopaminergiques. On n’a noté aucune différence quant au nombre moyen de neurones dopaminergiques spontanément actifs parmi les 3 groupes (citalopram, escitalopram, témoins). Cette inhibition a été renversée par le SB242084, un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2C. Le citalopram n’a cependant pas modifié la fréquence globale de décharge, mais a inhibé l’activité en salve des neurones dopaminergiques.
Limites: Nos expériences ont été effectuées chez des rats sous anesthésie générale. Compte tenu de cette condition, les changements absolus générés par les ISRS pourraient être différents de ce qui s’observerait chez des rats éveillés. Ces expériences ne démontrent pas la localisation des récepteurs 5-HT2C modulant les effets inhibiteurs des ISRS.
Conclusion: La différence entre l’escitalopram et le citalopram pour ce qui est de leur effet sur l’activité neuronale dopaminergique pourrait s’expliquer par l’inhibition plus grande du escitalopram sur le recaptage de la 5-HT. Étant donné que l’effet inhibiteur du escitalopram sur l’activité neuronale dopaminergique est modulé par les récepteurs 5-HT2C, les antagonistes de ces récepteurs pourraient être efficaces en traitement d’appoint dans la dépression résistante aux ISRS.