A controlled comparison of two fully supervised once-weekly regimens in the treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis

Abstract

Four hundred and fifteen patients with pulmonary tuberculosis were admitted to a controlled study of a year's treatment, on an out-patient basis, with one of the following two fully supervised regimens:

• SH/SHOW. Streptomycin 1 g or 0·75 g plus isoniazid 400 mg administered daily for the first four weeks, followed by streptomycin in the same dosage plus isoniazid 13 mg/kg or 17 mg/kg body-weight, administered once a week for the rest of the year. Pyridoxine 6 mg was incorporated in every dose of isoniazid.

• SPH/SPHOW. Streptomycin, isoniazid and pyridoxine in the same dosages as in the SH/SHOW regimen, plus sodium PAS 6 g throughout the year, all the drugs being administered daily for the first four weeks and once a week for the rest of the year.

The regimen, the streptomycin dosage and the once-weekly isoniazid dosage were allocated at random for each patient.

The main analyses in this report concern 359 newly-diagnosed patients (181 SH/SHOW, 178 SPH/SHHOW) with cultures sensitive to isoniazid and streptomycin on admission. About 90 per cent of the patients had cavitated disease and a positive sputum smear on admission, and 40 per cent were rapid inactivators of isoniazid. The condition on admission was similar for the two series.

Two patients (both SH/SHOW) died of tuberculosis and four (all SH/SHOW) had their chemotherapy changed on account of radiographic or clinical deterioration in the presence of a positive sputum. At one year, 85 per cent of the SH/SHOW and 87 per cent of the SPH/SHHOW patients were classified as having a favourable response, mainly on the basis of culture results at 10, 11 and 12 months. Among those who had an unfavourable response, approximately half had responded well initially but had a bacteriological relapse by one year. Considerable or exceptional radiographic improvement was shown by about three-fourths of the patients in each series, and cavitation had disappeared in about half.

Resistance to isoniazid was observed at one year in 8 per cent of the SH/SHOW and 5 per cent of the SPH/SPHOW patients, and resistance to streptomycin in 8 per cent and 2 per cent, respectively. It is concluded that the addition of PAS to the SH/SHOW regimen did not confer an appreciable benefit.

Slow inactivators of isoniazid responded considerably better than rapid inactivators, the proportions with a favourable response at 1 year being 93 per cent and 72 per cent respectively in the SH/SHOW and 95 per cent and 76 per cent respectively in the SPH/SPHOW series. The relative insufficiency of isoniazid in the rapid inactivators was manifested by less efficient elimination of isoniazid-sensitive organisms and greater frequency of streptomycin resistance. The duration of coverage with a bacteriostatic concentration of isoniazid (0·2 μg/ml) following a once-weekly dose and the total exposure to isoniazid (expressed as the area under the time-concentration curve) were substantially higher in the slow inactivators (30–34 hours; 85–111 units) than in the rapid inactivators (14–15 hours; 36–51 units). The peak concentration in the former, however, was only 22 per cent higher than that in the latter, the difference being of the same order as that between SPH/SPHOW and SH/SHOW patients, and isoniazid high-dosage (17 mg/kg) and low-dosage (13 mg/kg) patients. These findings suggest that response to once-weekly chemotherapy with isoniazid is largely determined by the duration of coverage and the total exposure to isoniazid.

Streptomycin 0·75 g (approximately 20 mg/kg body-weight) was therapeutically as effective as 1 g and less toxic. The isoniazid dosage of 17 mg/kg in the once-weekly phase appeared to be slightly more effective than the dosage of 13 mg/kg, but only in rapid inactivators.

Résumé

Quatre cent quinze malades, atteints de tuberculose pulmonaire ont été admis dans une enquête contrôlée de chimiotherapie d'une année, sur une base ambulatoire, avec un des deux regimes suivants entiérement supervises:

• SH/SHOW: Streptomycine 1 g ou 0,75 g plus isoniazide 400 mg administres quotidiennement pendant les quatre premieres semaines, suivi par streptomycine a la meme dose plus isoniazide 13 mg/kg ou 17 mg/kg administré une fois par semaine pendant le reste de l'année. On incorporait a chaque prise d'isoniazide 6 mg de Pyridoxine.

• SPH/SPHOW: Streptomycine, isoniazide et pyridoxine aux mêmes doses que dans le régime SH/SHOW plus 6 g de PAS sodique tout au long de 1'année, tous ces medicaments Rant administres quotidiennement pendant les quatre premieres semaines du traitement et une fois par semaine pendant le reste de 1'année.

Le regime, la dose de streptomycine et la dose d'isoniazide administrée une fois par semaine ont été alloués au hasard a chaque malade.

Les principales analyses de ce rapport portent sur 359 tuberculeux nouvellement diagnostiqués (181 SH/SHOW, 178 SPH/SPHOW) ayant a l'admission des souches sensibles a l'isoniazide et a la streptomycine. 90 % de ces malades avaient une tuberculose excavée et une expectoration positive a l'examen direct lors de leur admission dans l'enquête et 40 % étaient inactivateurs rapides de l'isoniazide. L'état des malades a 1'admission était semblable pour les deux series.

Deux malades (tous deux SH/SHOW) moururent de tuberculose et pour quatre malades (tous SH/SHOW) on changea la chimiotherapie après constatation d'une détérioration radiologique ou clinique avec presence d'une expectoration positive. Après 1 an, 85 % des malades du groupe SH/SHOW et 87 % du groupe SPH/SPHOW ont été considérés comme répondant favorablement au traitement en se basant principalement sur le résultat des cultures a 10, 11 et 12 mois.

Parmi les malades ayant repondu défavorablement, la moitie a peu pres avaient bien répondu au depart, mais eurent une rechute bactériologique avant la fin de l'année de traitement. Une amelioration radiologique considerable ou exceptionnelle est apparue chez environ les trois quarts des malades de chaque série tandis que l'excavation avait disparu chez a peu pres la moitie des sujets.

Une resistance a l'isomazide a été observée au bout d'un an pour 8 % des malades SH/SHOW et 5 % des malades SPH/SPHOW, et une resistance a la streptomycine chez respectivement 8 % et 2 % des malades. On peut done conclure que l'addition de PAS au régime SH/SHOW ne confère pas un benefice appreciable.

Les inactivateurs lents de l'isoniazide ont repondu bien mieux au traitement que les inactivateurs rapides, la proportion de réponses favorables au bout d'un an étant respectivement de 93 % et 72 % dans le groupe SH/SHOW, et 95 % et 76 % respectivement dans le groupe SPH/SPHOW. L'insuffisance relative d'isoniazide chez les inactivateurs rapides s'est traduite par une moins bonne disparition des bacilles sensibles a l'isoniazide et par une fréquence plus grande de la resistance a la streptomycine. La duree de la couverture par une concentration bactériostatique d'isoniazide (0,2μg/ml) après la prise hebdomadaire d'isoniazide et l'exposition totale a fisoniazide (exprimée comme la surface comprise sous la courbe des concentrations en fonction du temps) étaient nettement plus importants chez les inactivateurs lents (30–34 heures; 85–111 unites) que chez les inactivateurs rapides (14–15 heures; 36–51 unites). Le pie des concentrations chez les premiers était cependant seulement de 22 % plus haut que chez les seconds, la difference étant du même ordre que celle existant entre les malades du groupe SH/SHOW et ceux du groupe SPH/SPHOW, ainsi qu'entre les deux groupes de malades a dosage d'isoniazide élevé (17 mg/kg) et bas (13 mg/kg). Ces résultats suggèrent que la réponse a un traitement d'une fois par semaine par isoniazide est grandement déterminée par la duree de couverture et 1'exposition totale a 1'isoniazide.

La dose de 0,75 g de streptomycine (environ 20 mg/kg de poids corporel) s'est revelee aussi efficace et moins toxique que celle de 1 g. La dose d'isoniazide de 17 mg/kg de poids corporel dans la phase d'administration d'une fois par semaine s'est revelee un peu plus efficace que celle de 13 mg/kg, mais seulement chez les inactivateurs rapides.

Resumen

Cuatrocientos quince pacientes con tuberculosis pulmonar se incorporaron a un estudio con un ano de tratamiento, en forma ambulatoria, con los siguientes esquemas supervisados: SH/SHOW — Estreptomicina 1g. 6 0,75 g con 400 mg de isoniazida, diariamente las primeras 4 semanas, seguido de estreptomicina a igual dosis con isoniazida 13 mg/Kg ó 17 mg/Kg, una vez por semana hasta completar un aho. Se agregó 6 mg de piridoxina a la isoniazida.

SPH/SPHOW — Estreptomicina, isoniazida y piridoxina en las mismas dosis que en el esquema SH/SHOW, con 6g de PAS todo el ano; todas las drogas se dieron diariamente las primeras 4 semanas y luego una vez por semana hasta completar el afio.

El tipo de esquema, la dosis de estreptomicina y la de isoniazida fueron establecidos alazar.

Se consideran en esta comunicación 359 pacientes nuevos (181 SH, 178SPH) con bacilos sensibles inicialmente a estreptomicina e isoniazida. Alrededor del 90 % de los pacientes eran cavitarios y con baciloscopia positiva initial y el 40 % eran inactivadores rápidos de la isoniazida. Los otros elementos clinicos eran análogos en las dos series.

Dos pacientes (SH) murieron de tuberculosis y 4 (SH) debieron cambiar su tratamiento debido a desmejoria radiologica o clinica con baciloscopia positiva. Al cabo de un afio, el 85% del grupo SH y el 87% del grupo SPH tuvieron una evolución favorable, con cultivos negativos a los meses 10, 11 y 12. Entre los que evolucionaron desfavorablemente, la mitad habian respondido bien al comienzo pero presentaron luego una recaida bacteriologica. Hubo mejoria radiográfica marcada en las tres cuartas partes de los pacientes de cada serie y las cavidades se cerraron en la mitad de los casos. Se observó resistencia a la isoniazida al cabo de un afio en el 8 % del grupo SH y en el 5 % del grupo SPH, y resistencia a la estreptomicina en el 8 % y 2 % respectivamente. Se concluye que el agregado de PASS al esquema SH no aportó un beneficio apreciable.

Los inactivadores lentos de la isoniazida respondieron mucho mejor que los inactivadores rapidos, y es asi como al cabo de un afio la proportion de respuestas favorables fué de 93 % y 72 % en el grupo SH, y de 95 % y 76 % en la serie SPH. La insuficiencia relativa de isoniazida en los inactivadores rapidos se demostró por una menor elimination de gérmenes isoniazida-sensibles y mayor frecuencia de resistencia a la estreptomicina. Cuando se daba una dosis por semana, la duration de la protection con concentraciónes bacteriostáticas de isoniazida (0·2 μm/ml) y la exposition total a la isoniazida (expresada por el area de la curva tiempo-concentration) eran mucho mas elevadas en los inactivadores lentos (30–34 horas; 85–111 unidades) que en los inactivadores rapidos (14–15 horas; 36–51 unidades). La concentration pico en los primeros fu6 solamente 22 más alta que en los ú1timos, siendo la diferencia del mismo orden que la de los pacientes de las series SPH y SH y la de los que recibian 17 mg/Kg y 13 mg/Kg de isoniazida. Estos hechos sugieren que la respuesta a una dosis semanal de isoniazida está principalmente determinada por la duration de la protection y por la exposition total a la isoniazida.

La estreptomicina en dosis de 0·75g (20 mg/Kg aproximadamente) fu6 tan efectiva como 1g, y menos tóxica.

La dosis de 17 mg/Kg de isoniazida, una vez por semana, pareció sermás efectiva que la dosis de 13 mg/Kg, pero solamente en los inactivadores rapidos.

Zusammenfassung

Vierhundertundfünfzehn Patienten mit Lungentuberkulose wurden einer kontrollierten Studie zugewiesen. Es wurde ein Jahr lang ambulant mit einem der beiden geschilderten Regime voll iiberwacht behandelt:

• SH/SHOW 1 g oder 0,75 g Streptomycin plus 400 mg Isoniazid taglich, in den ersten vier Wochen, danach Streptomycin in gleicher Dosis plus 13 mg/kg oder 17 mg/kg K6rpergewicht Isoniazid, einmal w6chentlich, fur den Rest des Jahres. Jeder Isoniaziddosis wurde 6 mg Pyridoxin beigefügt.

• SPH/SPHOW Streptomycin, Isoniazid and Pyridoxin in der gleichen Dosierung wie beim SH/SHOW — Regime, dazu 6 g PAS, das ganze Jahr caber. Auch hier warden in den ersten vier Wochen alle Medikamente taglich, in den restlichen elf Monaten einmal wöchentlich gegeben.

Das Regime, die Höhe der Streptomycindosis and der Isoniaziddosis bei einmaliger Gabe pro Woche wurde nnach Zufallsregeln bestimmt. Die abschließende Analyse in diesem Bericht betrifft 359 Patienten mit frisch diagnostizierter Tuberkulose (181 SH/SHOW, 178 SPH/SPHOW) and kulturell nachgewiesen, im Beginn gegen Isoniazid and Streptomycin voll sensibel. Bei etwa 90% lag bei der Aufnahme eine Kaverne vor und ein positiver Sputumausstrich; 40% waren schnelle Inaktivierer von Isoniazid. Sonst waren die Bedingungen im Beginn weitgehend identisch.

Zwei Patienten (beide SH/SHOW) starben an Tuberkulose. Vier weitere (ebenfalls SH/SHOW) benötigten eine Therapieänderung, da es zu einer röntgenologischen oder klinischen Verschlechterung mit positivem Sputum gekommen war. Nach einem Jahr wurde der Verlauf bei 85 % der SH/SHOW - and 87 % der SPH/SPHOW — Patienten als günstig beurteilt, im wesentlichen auf Grund der Kulturergebnisse nach 10, 11 and 12 Monaten. Unter den Fallen mit ungünstigem Verlauf hatte etwa die Halfte im Beginn gut angesprochen, aber nach einem Jahr trat ein bakteriologischer Ruckfall auf. Betrachtliche oder auβergewöhnliche Verbesserungen im Rbntgenbild fanden sich in beiden Serien bei etwa drei Vierteln. Zum Kavernenschluß war es in etwa der Halfte gekommen.

Resistenz gegen Isoniazid fand sich nach einem Jahr bei 8 % der SH/SHOW - and bei 5% der SPH/SPHOW — Patienten, and Resistenz gegen Streptomycin in 8 % bzw. 2 %. Die zusätzliche Gabe von PAS zum SH/SHOW-Regime ließ keinen nennenswerten Nutzen erkennen.

Langsame Inaktivierer von Isoniazid sprachen auf die Behandlung erheblich besser an als schnelle Inaktivierer. Ein günstiges Ergebnis nach einem Jahr gab es in der SH/SHOW Gruppe in 93 % and 72 %, in der SPH/SPHOW - Gruppe in 95 % and 76 %. Die geringe Wirkung von Isoniazid bei schnellen Inaktivierern manifestiert sich in der geringeren Beseitigung isoniazidempfänglicher Erreger and der größeren Häufigkeit der Streptomycinresistenz. Die Dauer der Deckung mit einer bakteriostatischen Konzentration von Isoniazid (0,2 μg/ml) nach einer Gabe pro Woche and die gesamte Exposition gegen Isoniazid, ausgedrückt durch die Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve, waren bei langsamen Inaktivierern beträchtlich h6her (30–34 Stunden; 85–111 Einheiten) als bei schnellen Inaktivierern (14–15 Stunden; 36–51 Einheiten). Die Spitzenkonzentration war dagegen bei langsamen Inaktivierern nur um 22 % h6her als bei schnellen. Diese Differenz bewegt sich in der gleichen Größenordnung wie die zwischen SPH/SPHOW — und SH/SHOW — Patienten und Patienten mit hoher (17 mg/kg) und niedriger (13 mg/kg) Isoniaziddosis. Nach diesen Befunden hängt das Ansprechen auf eine Chemotherapie miteiner Gabe von Isoniazid pro Woche von der Dauer der Deckung und der gesamten Exposition gegen Isoniazid.

0·75 g Streptomycin (etwa 20 mg/kg Körpergewicht) war therapeutisch ebenso wirksam wie l,0 g, aber weniger toxisch. Die Isoniaziddosis von 17 mg/kg in der Phase der einmaligen Behandlung pro Woche erwies sich nur bei schnellen Inaktivierern als wirksamer denn eine Dosis von 13 mg/kg.