Review
β-Adrenoceptors as Molecular Targets in the Treatment of Hypertension

https://doi.org/10.1016/j.cjca.2014.01.017Get rights and content
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Abstract

Regulation of sympathoadrenal activity has been a long-time target in the management of hypertension. Regulation of β-adrenoceptor (βAR) function has been the most therapeutically important of these targets. The development of effective antihypertensive treatments based on βAR antagonism paralleled the elucidation of the molecular basis of β-adrenergic effects by the family of βARs, which are members of the G-protein–coupled receptor (GPCR) superfamily. βARs serve as the extracellular face of the transmembrane signalling pathway that results in the consequent activation of heterotrimeric G-proteins and the activation of several other newly appreciated signalling molecules that include β-arrestins and GPCR kinases (GRKs). The aggregate effect of the activation of these signalling pathways mediates the response to βAR activation. Paradoxically, the hypertensive state is characterized by impaired βAR responsiveness. This defect is common to many other receptor systems linked to the stimulator G protein (Gs) and adenylyl cyclase activation. This impairment is principally mediated by receptor–G-protein uncoupling, which has been linked to increased expression and activity of GRK2.

Résumé

La régulation de l’activité sympathicoadrénergique a longtemps été une cible dans la prise en charge de l’hypertension artérielle. La régulation de la fonction du récepteur β-adrénergique (RβA) a été la cible la plus importante sur le plan thérapeutique. Le développement de traitements antihypertenseurs efficaces basés sur les antagonistes du RβA se déroulait parallèlement à l’élucidation de la base moléculaire des effets β-adrénergiques par la famille des RβA, qui sont des membres de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Les RβA servent de face extracellulaire de la voie transmembranaire de signalisation qui entraîne l’activation des protéines G hétérotrimériques et l’activation de plusieurs autres nouvelles molécules de signalisation, dont les β-arrestines et les kinases des récepteurs couplés aux protéines G (KRG). L’effet cumulé de l’activation de ces voies de signalisation sert de médiateur à la réponse à l’activation du RβA. Paradoxalement, l’état hypertensif est caractérisé par la diminution de la réactivité du RβA. Cette anomalie est commune à plusieurs autres systèmes de récepteurs liés à l’activation de la protéine G stimulatrice (Gs) et de l’adénylcyclase. Cette détérioration est principalement médiée par le découplage du récepteur–protéine G, qui a été lié à l’augmentation de l’expression et de l’activité de la KRG2.

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